Elementos genéticos específicos actúan como interruptores en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide

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linfocitosInvestigadores del Institutos Nacionales de Salud (NIH) publicó recientemente un estudio en la revista Naturaleza sobre una serie de elementos genéticos en células inmunes específicas y su vínculo con la regulación del sistema inmunológico y la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. El estudio se titula “Los superpotenciadores delinean los nodos reguladores asociados a la enfermedad en las células T.«

Los trastornos autoinmunes se caracterizan por una reacción exagerada del propio sistema inmunológico del cuerpo que conduce al ataque de tejidos sanos, como articulaciones y órganos, lo que resulta en inflamación. Diferentes tejidos se ven afectados en varias enfermedades autoinmunes; por ejemplo, en artritis reumatoide las articulaciones se hinchan e inflaman, mientras que en la esclerosis múltiple se ataca el cerebro y la médula espinal. Las causas subyacentes de las enfermedades autoinmunes no se conocen bien, pero se cree que la genética juega un papel crucial.

La identificación de genes que pueden causar susceptibilidad a enfermedades autoinmunes puede ser un desafío, ya que en la mayoría de los casos el trastorno es causado por una combinación de factores genéticos y ambientales. Los estudios genéticos revelaron la presencia de variantes únicas en personas con enfermedades autoinmunes; sin embargo, la mayoría de estas alteraciones genéticas se encuentran en regiones de ADN que no corresponden a genes, lo que dificulta la explicación de su vínculo con el desarrollo de la enfermedad. Los investigadores han sugerido que estas variantes podrían estar presentes en elementos del ADN llamados potenciadores, que se sabe que se comportan como interruptores que controlan la actividad de los genes.

Los investigadores dirigidos por el Dr. John O’Shea, director científico de los NIH Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (NIAMS), han planteado la hipótesis de que las alteraciones genéticas están presentes dentro de un nuevo tipo de elemento potenciador llamado super-potenciador (SE). Se ha demostrado que estos SE actúan como interruptores poderosos, capaces de controlar genes cruciales para la identidad y el funcionamiento adecuado de la célula. Dentro de los elementos SE se encontró un número considerable de variantes genéticas asociadas con enfermedades, lo que indica que el inicio de la enfermedad podría estar relacionado con el mal funcionamiento de estos interruptores.

El equipo buscó SE en Células T, que son importantes en la artritis reumatoide. «En lugar de empezar por observar genes que ya sabíamos que eran importantes en las células T, adoptamos un enfoque imparcial», explicó el Dr. O’Shea en un comunicado de prensa. «Desde la ubicación de sus superpotenciadores, las células T nos dicen en qué parte del genoma invierten sus activos estas células, sus proteínas clave, y por lo tanto, dónde es más probable que encontremos alteraciones genéticas que confieren susceptibilidad a enfermedades».

Mediante técnicas genómicas, el equipo examinó el genoma de las células T en busca de regiones de ADN portadoras de SE. Se identificaron varios cientos y se encontró que regulan la actividad de genes relacionados con las citocinas (pequeñas moléculas de señalización), que son esenciales para la función de las células T, ya que permiten la comunicación entre las células T y otras células para iniciar una respuesta inmunitaria. Sorprendentemente, el equipo descubrió que muchas de las variantes genéticas identificadas previamente relacionadas con la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes se ubicaron dentro de estos SE de células T. Cuando las células T se trataron con el inhibidor tofacitinib (un fármaco aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide), las actividades de los genes controlados por los SE se vieron muy afectadas, lo que sugiere que la acción terapéutica de este fármaco podría estar relacionada en parte con el efecto ejercido sobre SE, alterando la actividad de importantes genes de células T.

“Tres tipos de datos, la genética de la artritis reumatoide, una característica genómica de las células T y los efectos farmacológicos de un fármaco para la artritis reumatoide, apuntan a la importancia de los superpotenciadores”, añadió el autor principal del estudio, el Dr. Vahedi. «En estas regiones es donde planeamos buscar información sobre los mecanismos que subyacen a la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, y nuevos objetivos terapéuticos para estas afecciones».

El equipo concluyó que los EE juegan un papel crucial en la artritis reumatoide y creen que sus hallazgos pueden ayudar en el desarrollo de medicamentos y medicina personalizada para personas que padecen enfermedades autoinmunes.

“Ahora sabemos más sobre la genética de las enfermedades autoinmunes”, señaló el Dr. Stephen Katz, director del NIAMS. “El conocimiento de los factores de riesgo genéticos nos ayuda a evaluar la susceptibilidad de una persona a la enfermedad. Con más investigación sobre los mecanismos biológicos asociados, eventualmente podría permitir a los médicos adaptar los tratamientos a cada individuo «.