La inflamación, una de las respuestas del cuerpo humano al trauma u otros estímulos dañinos, es un síntoma considerado en gran medida como algo de lo que preferiríamos prescindir. Aunque la inflamación es uno de los mecanismos de protección del cuerpo, una respuesta inflamatoria desproporcionada puede causar daños colaterales, incluso en algunos casos, provocando síntomas potencialmente mortales, como en casos graves de infecciones por influenza. La inflamación también juega un papel importante en una serie de enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide.
Sin embargo, un nuevo y masivo estudio internacional de código abierto dirigido por científicos de la Universidad de Cambridge y publicado esta semana en la revista Lancet Diabetes y endocrinología encuentra que la inflamación puede tener un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares.
Este hallazgo es el resultado de una investigación habilitada por una nueva y poderosa herramienta genética que imita el comportamiento de ciertos medicamentos antiinflamatorios, una técnica que permite a los investigadores estudiar los efectos de la inhibición del regulador de inflamación interleucina-1 en una variedad de resultados que aún no se han investigado en la clínica. ensayos. El papel de la interleucina-1 en la regulación de la respuesta inflamatoria del cuerpo es desencadenar una cascada de señales en todo el cuerpo contra infecciones y otros daños.
El artículo de Lancet Diabetes, titulado «Efectos cardiometabólicos de la regulación positiva genética del antagonista del receptor de interleucina 1: un análisis de aleatorización mendeliana« es coautor del Consorcio de Genética de Interleucina 1, que está compuesto por varias docenas de miembros que representan a muchas instituciones de investigación y tratamiento en todo el mundo (la lista extensa de contribuyentes aparece al final del artículo de investigación.
Para investigar los posibles efectos cardiovasculares y de otro tipo de la inhibición farmacológica de la interleucina 1 (IL-1) a largo plazo, los investigadores estudiaron variantes genéticas que producen la inhibición de la IL-1, uno de los reguladores principales de la inflamación del cuerpo.
Para examinar las implicaciones a largo plazo del bloqueo de esta vía, los investigadores del Consorcio de Genética de Interleucina-1 desarrollaron una puntuación genética que combinaba los efectos de dos de estas variantes genéticas naturales, observando el efecto de esta puntuación en los indicadores biológicos clave de la inflamación y comparando que al efecto de anakinra. Investigaron esta puntuación en relación con varias afecciones médicas, incluida la artritis reumatoide y la enfermedad coronaria, mediante el análisis de datos de más de un millón de personas.
Los investigadores encontraron que en los individuos que portaban las variantes genéticas que les daban inhibición de la interleucina-1 esencialmente natural, mostraban un menor riesgo de desarrollar artritis reumatoide, un efecto que se anticipó ya que la anakinra es uno de los medicamentos utilizados para tratar ese trastorno. Sin embargo, se encontró que estas variantes no tienen ningún impacto en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 o accidente cerebrovascular isquémico. Sin embargo, una sorpresa fue que encontraron que el bloqueo de la interleucina-1 aumentaba el riesgo de una persona de desarrollar enfermedad coronaria, con un riesgo un 15% mayor de un ataque cardíaco en las personas que heredaban una mayor tendencia inherente a bloquear la interleucina-1. Los niveles elevados de colesterol LDL (colesterol malo) también observados en estas personas pueden explicar parte del mayor riesgo de ataque cardíaco, hallazgos que brindan nuevos conocimientos sobre los efectos clínicos y biológicos asociados con la señalización de IL-1, y eso y podría haber implicaciones para los pacientes que toman anakinra y fármacos relacionados.
Los investigadores también señalan que su puntuación genética se asoció con un mayor riesgo de aneurisma aórtico abdominal; sus hallazgos muestran que la inhibición de la señalización de IL-1 podría aumentar el riesgo de enfermedad coronaria y aneurisma aórtico abdominal, y que los hallazgos de estudios genéticos humanos previos (incluido el suyo propio) han demostrado que la inhibición de la señalización de IL-6 podría en realidad reducir el riesgo de estos trastornos. Los científicos observan que, en conjunto, estos hallazgos resaltan la complejidad de los factores inflamatorios que subyacen a las enfermedades cardiovasculares, y que se necesitan más estudios para comprender mejor los mecanismos que explican los efectos divergentes de estas dos vías de inflamación interrelacionadas.
Los investigadores no observaron evidencia de asociaciones entre su puntaje genético y el riesgo de diabetes tipo 2, sensibilidad a la insulina y otros rasgos glucémicos, presión arterial o adiposidad, aunque advierten que su estudio genético tenía sustancialmente menos poder para evaluar la diabetes tipo 2 y las medidas de glucemia que para evaluar la enfermedad coronaria y los lípidos proaterogénicos, y que pueden ser necesarios más estudios para evaluar cualquier efecto moderado, con consideraciones similares que se aplican a la aparente asociación nula entre su puntuación genética y el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.
Este estudio fue enorme y evaluó los resultados obtenidos de aproximadamente 1 millón de sujetos en un contexto de enfermedades y rasgos relevantes en todo el mundo, complementado con datos del genotipado de novo de casi 100.000 participantes más. Sin embargo, no tuvieron acceso a los datos de otros tejidos potencialmente relevantes (por ejemplo, leucocitos primarios o hepatocitos).
Los investigadores también observan que otra limitación de su estudio “es que sus hallazgos sólo pueden sugerir una concordancia cualitativa de los efectos sobre los biomarcadores de inflamación de nuestra puntuación genética y anakinra. La inhibición genética y farmacológica de IL-1 difiere con respecto a la magnitud y duración de la inhibición, lo que se demuestra por los efectos 510 veces más débiles que observamos de nuestra puntuación genética sobre los biomarcadores de inflamación en comparación con los de anakinra. A pocas personas en los ensayos aleatorios de anakinra se les midieron las concentraciones de IL-1Ra. Además, mientras que anakinra se ha estudiado principalmente en ensayos de personas con trastornos inflamatorios preexistentes, relacionamos nuestra puntuación genética con los biomarcadores de inflamación principalmente en personas sanas «.
En consecuencia, por las razones antes mencionadas, los datos de este informe son difíciles de usar como referencia para estimar la magnitud del riesgo cardiovascular potencial asociado con la inhibición dual de IL-1, aunque las asociaciones robustas pero moderadas que identificaron en el estudio entre factores genéticos La inhibición de IL-1 / y el riesgo cardiovascular no excluyen un efecto clínico sustancial.
Profesor John Danesh Profesor de Epidemiología y Medicina, y Jefe del Departamento de Salud Pública y Atención Primaria de 330 personas de la Universidad de Cambridge que lidera el consorcio de interleucina-1, comenta: “Los medicamentos como la anakinra tienen licencia para el tratamiento de afecciones inflamatorias que incluyen artritis reumatoide, pero sabemos poco sobre las consecuencias para la salud a largo plazo del bloqueo de la interleucina-1. Nuestro enfoque fue utilizar el ensayo aleatorio de la naturaleza para obtener respuestas que actualmente van más allá de la resolución de los ensayos de medicamentos. Nuestro análisis genético sugiere, sorprendentemente, que el bloqueo de la interleucina-1 a largo plazo podría aumentar el riesgo de enfermedades cardiovasculares «.
Dr. Daniel Freitag, el autor principal del estudio, también en la Universidad de Cambridge, observa que “La opinión común es que la inflamación promueve el desarrollo de enfermedades cardíacas; hemos demostrado que la verdad es claramente más complicada. Debemos tener cuidado de que medicamentos como anakinra, que tienen como objetivo combatir la artritis reumatoide mediante la inhibición de la interleucina-1, no tengan consecuencias no deseadas sobre el riesgo de enfermedad cardíaca de una persona «.
La investigación del Dr. Freitag se centra en comprender el papel de la inflamación en la etiología de la enfermedad coronaria, y señala que existe evidencia sustancial de que la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad coronaria. En consecuencia, la identificación de los factores culpables que provocan una inflamación equivocada en la enfermedad coronaria es clave para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, con el fin de extender el estándar de atención actual más allá de los medicamentos para reducir el colesterol y la presión arterial.
Los estudios de asociación de todo el genoma de la enfermedad coronaria han identificado varios loci genéticos con un papel sospechoso en la inflamación, y el Dr. Freitag utiliza estudios genéticos a gran escala con información sobre biomarcadores inflamatorios (por ejemplo, el estudio INTERVAL) y fenotipado celular para dilucidar la mecanismo de variantes genéticas asociadas con la enfermedad coronaria, como lo ejemplifica su trabajo sobre el receptor de interleucina-6.
Profesor Peter Weissberg , Director médico de la British Heart Foundation, que ayudó a financiar el estudio, dice: “Es importante recordar que este no es un estudio de un medicamento contra la artritis, sino un gen que puede imitar sus efectos. Los efectos de un gen duran toda la vida, mientras que un fármaco solo afecta a una persona mientras se está tomando. Sin embargo, el estudio sugiere que los pacientes a los que se les prescribe anakinra deben tener sus factores de riesgo cardiovascular cuidadosamente controlados por su médico «.
La investigación fue financiada por el Medical Research Council, la British Heart Foundation, el National Institute of Health Research (NIHR), el NIHR Cambridge Biomedical Research Center, el European Research Council y el European Commission Framework Programme.
Fuentes:
La Universidad de Cambridge
The Lancet Diabetes
Fundación Británica del Corazón
Créditos de imagen:
La Universidad de Cambridge
Fundación Británica del Corazón