Una nueva investigación en ratones muestra que la obesidad hace que la artritis reumatoide (AR) se desarrolle antes y puede desempeñar un papel en la desaceleración del efecto de los fármacos de anticuerpos anti-TNF-alfa, el medicamento estándar actual para tratar la enfermedad.
El estudio que informa los hallazgos, «El impacto diferencial de la obesidad en la patogenia de la AR o los modelos preclínicos depende del estado de la enfermedad,«Fue publicado en la revista Anales de las enfermedades reumáticas.
La AR es una enfermedad autoinmune crónica y progresiva que causa inflamación en las articulaciones y resulta en una deformidad dolorosa e inmovilidad, especialmente en los dedos, muñecas, pies y tobillos. Los estudios epidemiológicos han demostrado una mayor incidencia de AR entre las personas obesas. Además, la obesidad se ha asociado con una gravedad elevada de la enfermedad y una respuesta inferior al tratamiento en algunos estudios clínicos.
En este nuevo estudio, los investigadores del Universidad de Illinois en la Facultad de Medicina de Chicago realizaron experimentos en ratones para analizar la importancia de la obesidad en la AR. El equipo descubrió que los ratones obesos mostraban signos de AR antes que los ratones con peso normal.
«El inicio fue aproximadamente dos días antes en ratones obesos en comparación con los ratones de peso normal después de la inducción de artritis», dijo Shiva Shahrara, autor principal del estudio, en un presione soltar.
Cuando los investigadores examinaron la grasa de las articulaciones del tobillo de los ratones, encontraron que la artritis temprana desencadenada por la obesidad era causada por una cantidad elevada de un factor proinflamatorio conocido como MIP2. Los ratones obesos tenían aproximadamente dos veces más MIP2 que los ratones con peso normal. Sin embargo, después de aproximadamente siete días, la gravedad de la AR fue la misma para los ratones obesos y de peso normal.
MIP2 atrae a los neutrófilos (glóbulos blancos) a las articulaciones. Durante el inicio de la AR, los neutrófilos son las primeras células del sistema inmunológico que migran a las articulaciones. Shahrara y sus colegas encontraron que el tejido graso de las articulaciones de los humanos con AR tenía los mismos niveles elevados de IL-8, la versión humana de MIP2.
“Una vez que pasó la fase de neutrófilos y la enfermedad apareció, se veía igual en términos de inflamación de las articulaciones en los ratones obesos y de peso normal”, dijo Shahrara.
Luego, el equipo examinó un modelo de ratón agudo, en el que el tiempo entre el inicio y la resolución de la AR es de aproximadamente 72 horas. En comparación con los ratones obesos, los investigadores encontraron que la inflamación de las articulaciones disminuyó más rápidamente en los ratones con peso normal. Al observar los tejidos de las articulaciones, los investigadores notaron que, en comparación con los ratones de peso normal, los ratones obesos tenían niveles más altos de macrófagos, una célula inmunitaria relacionada con la AR. A medida que avanzaba la enfermedad, los niveles de macrófagos descendían más lentamente en ratones obesos.
Como señaló Shahrara, el mayor nivel de macrófagos en las articulaciones de los ratones obesos ofrece una pista de por qué los fármacos de anticuerpos anti-TNF-alfa de la AR (p. Ej., Remicade (infliximab) y Humira (adalimumab)) funcionan mucho más lentamente en personas con obesidad que las personas de peso normal.
“Veo esto todo el tiempo en la clínica: mis pacientes más pesados tardan mucho más en obtener alivio de los medicamentos que recetamos”, dijo Shahrara. “Si los pacientes obesos tienen más macrófagos en sus articulaciones para empezar, como vimos en nuestros ratones en este estudio, tendría sentido que el anticuerpo anti-TNF-alfa tarde más en funcionar, ya que actúa reduciendo el número de macrófagos en las articulaciones ”, dijo.
Los investigadores creen que la obesidad mantiene la AR al regular al alza la producción de una molécula que se une a TLR4, una proteína receptora de tipo toll responsable de activar el sistema inmunológico innato. Cuando esta molécula se une a TLR4 en la articulación, induce la transformación de las células inmunitarias en macrófagos proinflamatorios, las células que sustentan la AR.
“Dado que vimos que la molécula de unión a TLR4 se encuentra en niveles más altos en el tejido adiposo de ratones obesos, entonces si la grasa es una especie de reservorio para esta molécula, entonces ese podría ser el mecanismo por el cual la grasa hace que la artritis reumatoide sea más resistentes al tratamiento con medicamentos en personas con más peso ”, concluyó Shahrara.