Una subvención de casi $ 1.8 millones otorgada a un equipo de investigación en El Instituto de Investigación Scripps (TSRI) en Florida se utilizará para estudiar una enzima que controla la supervivencia y muerte celular, con el objetivo de desarrollar candidatos a fármacos para tratar enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide y trastornos cardiovasculares y neurodegenerativos.
La subvención para el proyecto de tres años, «Desarrollo de en vivo inhibidores selectivos activos de moléculas pequeñas de ASK1, ”Fue otorgado por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
La investigación se centrará en una enzima llamada ASK1, que forma parte de una familia más amplia de enzimas que ayudan a controlar la respuesta de una célula al estrés. ASK1 participa específicamente en la mediación de la supervivencia celular y la muerte celular programada (apoptosis). La orientación está diseñada para inhibir o bloquear la actividad de ASK1.
Estudios previos en modelos animales han demostrado que la falta de ASK1 puede disminuir el tamaño del ataque cardíaco (infarto de miocardio) y hacer que las células cardíacas sean más resistentes a la apoptosis.
«ASK1 se ha destacado como un objetivo terapéutico en varias enfermedades relacionadas con el estrés y esperamos que los inhibidores de su actividad proporcionen un beneficio significativo en múltiples estados de enfermedad», Derek Duckett, co-investigador principal del proyecto y profesor asociado en el instituto, dijo en un Comunicado de prensa de TSRI.
En la investigación preliminar, el equipo utilizó un cribado de alto rendimiento para identificar moléculas de plomo dirigidas a ASK1. Los investigadores produjeron una serie de inhibidores de moléculas pequeñas de seis clases estructurales diferentes para usar en este estudio.
En el proyecto, los investigadores comenzarán optimizando la potencia, selectividad y en vivo (en un modelo animal) propiedades de los inhibidores de ASK1 dirigidos a objetivos periféricos y aquellos que pueden penetrar el sistema nervioso central (SNC).
A continuación, se evaluarán los inhibidores potenciales en estudios preclínicos de exposición tanto periférica como del SNC, y se planearán pruebas en ratones para determinar los efectos de rango de dosis y la toxicidad a los 28 días de uso.
El objetivo es desarrollar inhibidores para pruebas preclínicas que podrían incluirse en ensayos clínicos.
“Este es un proyecto emocionante y creo que nuestros esfuerzos combinados están bien posicionados para lograr un progreso significativo en los próximos tres años”, dijo William R. Roush, también co-investigador principal. “El punto de partida de nuestro esfuerzo por desarrollar un inhibidor ASK1 selectivo y penetrante en el cerebro se originó a partir de un cribado de alto rendimiento, un modelo molecular para el diseño de compuestos y rondas iniciales de síntesis y pruebas”.